INFECȚIA HIV- SIDA

1.       DEFINIȚIE

            Infecția cu virusurile imunodeficienței umane (HIV 1 și 2), se caracterizează printr-o evoluție stadială, îndelungată, cu manifestări clinice inițiale de boală acută benignă, urmate de o lungă perioadă de sănătate aparentă și în final de reexprimarea clinică, cu evoluție progresivă spre sfârșit letal.

2.       ETIOLOGIE

*   virusul imunodeficienței umane dobândite (HIV), de tip ARN, familia Retroviridae, subclasa Lentivirinae.

3. MANIFESTĂRILE PROCESULUI EPIDEMIOLOGIC

Boala are răspândire universală, fiind în creștere în unele țări sau regiuni ale lumii (Europa de Est și Centrală, Asia de Sud-Est, Africa subsahariană) și în scădere în altele (America de Nord, Europa de Vest).

Numărul total de cazuri de SIDA, diagnosticate în Europa, cumulate până în iunie 1999, este de 224.358 (182.328 bărbați, 42.026 femei), iar numărul de cazuri declarate în 1998 a fost de 12.717 (9.870 la bărbați, 2.847 la femei).

Numărul de cazuri de SIDA pediatric în Europa, la copii sub 13 ani, cumulat până la data de 30 iunie 1999 este de  8.643, din care 5179 în România (2.585 cazuri transmise nosocomial, 953 cazuri prin transfuzii sau la hemofilici, 271 cazuri materno-fetal și 1370 cazuri nedeterminat, sau altele). Numărul de cazuri  de SIDA la adolescenți și adulți, cumulat în 30 iunie 1999, în țara noastră este de 749, din care cele mai multe cu transmitere heterosexuală, 380 cazuri sau nedeterminată, 288 cazuri.

Estimativ, se apreciază că există peste 33 de milioane  de cazuri de SIDA și infecții HIV, pe tot globul. Numărul total de cazuri noi de infecție cu HIV, în anul 1998 a fost de 5,8 milioane.

4. RĂSPUNSUL IMUN ÎN INFECȚIA HIV/SIDA

4.1.RĂSPUNSUL IMUN UMORAL. Limfocitele B sunt activate față de antigenele anvelopei HIV, față de proteinele interne codate de genele gag, pol, cât și față de proteinele de reglare codate de nev, vif.

            Anticorpii sintetizați sunt din clasa IgM în faza inițială, apoi IgG (G1, G2, G3) și IgAs. Anticorpii neutralizanți anti-HIV sunt în titru scăzut și nu pot elimina virusul. Au fost puși în evidență anticorpi facilitanți care, în loc să împiedice infecția, o favorizează, permițând fixarea HIV prin receptorii Fc.

Anticorpii specifici sunt depistați prin teste serologice ELISA și Western Blot. Primul test care se realizează este ELISA, prin care se pun în evidență anti-gp160, gp120, gp41, anti-p24, cu începere din ziua 20-21 de la debutul bolii acute. Intervalul dintre ziua infectării și ziua 11-12, când se poate detecta ARN viral plasmatic, se numește “fereastră virusologică”, iar intervalul de la debutul bolii acute și până la pozitivarea testelor ELISA este cunoscut sub denumirea de “fereastră imunologică”. Din ziua 28-29 de la debut anticorpii anti-HIV se pot determina și prin reacția Western Blot, care confirmă infecția.

Fig. 1. Evoluția markerilor virali și serologici

în primoinfecția HIV

 

 

            4.2. RĂSPUNSUL IMUN CELULAR în infecția HIV este realizat prin activarea NK, TCD8, TCD4. Răspunsul imun citotoxic este realizat de TCD8 care lizează celulele infectate cu HIV. După legarea TCR de antigenul specific și molecula HLA I, situate la suprafața celulei infectate, se produce activarea limfocitelor T citotoxice (T CD8) cu deschiderea unor canale în membrana celulară a TCD8 prin care sunt eliberate perforinele. Acestea sunt proteaze cu acțiune asemănătoare  MAC (C56789), și, după contactul cu celula țintă, determină formarea de pori cu diametrul de 10-20 nm în membrana citoplasmatică a acestora. Prin porii astfel apăruți sunt deversate “granzyme” care au activitate de proteaze și induc apoptoza celulei infectate prin clivare, și, deci, activarea caspazelor (proteaze ICE-like). Prin apoptoză sunt distruse celulele T-CD4, T-CD8, limfocitele B. Intensitatea apoptozei se corelează cu starea aberantă de activare a sistemului imun și nu cu stadiul bolii sau cu replicarea virală.

            Eliberarea granulelor citolitice nu reprezintă singurul mijloc prin care celulele T citotoxice pot distruge celulele infectate. După recunoașterea antigenului, limfocitele T citotoxice exprimă ligandul Fas, membru al familiei TNF. Interacțiunea ligandului Fas de pe CD8 cu Fas de pe celulele țintă induce, de asemenea, apoptoza. Această modalitate de inducere a apoptozei este folosită și de Th1, care nu pot elibera granule citolitice.

            Antigenele țintă pentru acțiunea limfocitele T citotoxice sunt reprezentate de proteinele anvelopei virale, de proteinele codate de genele structurale gag și pol și de proteinele reglatoare codate de nef.

            În cursul infecției primare, limfocitele T citotoxice acționează favorabil prin scăderea numarului de celule infectate și prin aceasta scade încărcătura virală. Însă, pe măsură ce infecția evoluează, HIV își modifică structura antigenică pentru a putea evita răspunsul imun, astfel încât ajunge insensibil la acțiunea limfocitelor T citotoxice și poate să se multiplice. Schimbarea repetată a structurii antigenice determină apariția unei populații de variante antigenice ale tulpinii HIV infectante, populație cunoscută sub denumirea de quasispecie. Sub presiunea răspunsului imun, din această populație de virusuri se selectează tulpini rezistente.

            În plus, HIV fiind găzduit în celulele sistemului imun, limfocitele T citotoxice și anticorpii specifici față de antigenele virale determină distrugerea celulelor imune infectate (în special limfocite CD4), deci mecanismul de luptă antivirală devine mecanism de autodistrugere a sistemului imun.

            O altă subpopulație (TCD8, TCD28) are rol de inhibare a replicării virale, fără liză celulară.

            4.3. CITOKINE CU ROL ÎN PATOGENIA INFECȚIEI HIV. Homeostazia sistemului imun este reglată printr-o complexă rețea de citokine eliberate continuu, chiar și în perioadă de aparentă lipsă de activare imună. Acești mediatori au rol și în reglarea expresiei HIV:

*   citokine care induc replicarea HIV:

1.       IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, IL-12

2.      TNFa, TNFb

3.       M-CSF

4.       GM-CSF

Rolul cel mai important îl joacă citokinele proinflamatorii TNFa și IL-6.

*   citokine cu rol în supresia replicării HIV:

1.       IFNa, IFNb

2.       b-chemokine RANTES, MIP1a și MIP1b (MIP= macrophage inflamatory protein)- inhibă infecția cu tulpinile HIV care au tropism macrofagic

3.       SDF1 (stromal cell derived factor 1) inhibă infecția HIV cu tropism limfocitar

4.       IL-10 inhibă replicarea HIV în infecția acută prin blocarea eliberării de IL-6 și TNFa

5.       IL-4, IL-13 și TGFb inhibă expresia HIV în infecțiile cronice

*   TGFb- poate induce expresia sau supresia HIV.

5. DIAGNOSTIC POZITIV

5.1. DIAGNOSTIC CLINIC

            Perioada de incubație (din momentul infectant până la apariția primelor semne de boală) este în medie de 2-6 săptămâni, cu limite cuprinse între 5 și 150 de zile. Durata acestui interval este dependentă de calea de transmitere (transfuzie, tratament parenteral, contact sexual), de doza infectantă, de virulența tulpinii implicate.

            Stadiul A sau primoinfecția este clinic manifestă doar la puțini pacienți, marea majoritate a persoanelor infectate rămânând asimptomatice ani de zile. Primoinfecția se poate obiectiva prin sindrom mononucleozic caracterizat prin: febră, cefalee, anorexie, grețuri, angină eritematoasă de tip viral, erupție congestivă maculoasă de tip rubeoliform sau urticarian, adenopatie generalizată, hepato-splenomegalie. Se poate asocia meningită, meningoencefalită, paralizii craniene sau neuropatii periferice, miopatie. Simptomatologia durează 8-14 zile și este corelată cu prezența viremiei.

            În cursul primoinfecției, anticorpii anti-HIV sunt nedetectabili (bolnavi sero-negativi). În cazurile de suspiciune ridicată (contact infectant cunoscut) diagnosticul infecției poate fi stabilit prin evidențierea ARN viral prin tehnică PCR (polymerase chain reaction) și/sau evidențierea antigenului p24.

            În cursul infecției primare se dezvoltă un răspuns imun celular și umoral puternic dar insuficient pentru a determina debarasarea de virus, ceea ce determină persistența infecției cu replicarea activă a HIV. O explicație a cronicizării infecției ar fi dispariția celulelor T-CD8 citolitice, cu înaltă afinitate față de HIV, după ce, în cursul primoinfecției au suferit o expansiune clonală.

            După primoinfecție urmează o perioadă variabilă (între câteva luni și peste 10 ani) în care persoanele infectate sunt asimptomatice dar sunt sursă de infecție. Testele serologice (ELISA și Western Blot) efectuate în această perioadă sunt pozitive.

            Stadiul B sau infecția HIV simptomatică se referă la bolnavi care prezintă febră persistentă, transpirații nocturne, moderată scădere ponderală, adenopatie în mai mult de două grupe ganglionare extrainghinale cu ganglioni măriți peste 1 cm, pe durată mai lungă de 3 luni. Se poate asocia diareea cronică, candidoză buco-faringiană, herpes Zoster, leucoplakia păroasă, simptome care indică progresia infecției spre SIDA. În acest stadiu testele serologice sunt pozitive, prin ELISA și Western blot putându-se identifica anticorpi anti proteine codate de gag, env și pol.

            Această perioadă de latență clinică este dublată, însă, de o activă replicare virală care duce, în timp, la creșterea încărcăturii virale plasmatice, infecția macrofagelor și a altor “sanctuare”.

            Stadiul C sau SIDA. Starea generală se agravează evident și progresiv, apar infecții oportuniste, cancere, encefalopatie HIV, wasting syndrome (scădere ponderală marcată, fatigabilitate extremă). Limfocitele CD4 scad sub 200/mm3.

Fig. 2.  Stadiile evolutive ale infecției HIV(după Stites)

            Infecțiile oportuniste mai frecvent întâlnite la acești bolnavi sunt cele determinate de Pneumocystis carinii, micobacterii, fungi, Toxoplasma gondii; sunt de asemenea frecvente infecțiile diseminate cu CMV (citomegalovirus) și HSV (herpes simplex virus).

            Infecțiile severe sunt determinate de salmonella, stafilococ, pneumococ, care pot determina septicemii, meningite, meningo-encefalite.

            Cancerele care apar în cursul SIDA sunt limfoame B, limfosarcoame, sarcom Kaposi. Sarcomul Kaposi este evocator pentru infecție HIV și reprezintă un cancer endotelial și al stromei mezenchimale, în a cărui patogenie este implicat HSV-8.

            Encefalopatia HIV survine frecvent în stadiul final al infecției și se manifestă prin convulsii, tulburări de vorbire și de orientare temporo-spațială, alterarea progresivă a stării de conștiență, pierderea reflexelor de masticație și deglutiție, pareze, paralizii.

            Fiecare din stadiile A, B, C este subîmpărțit în trei substadii 1,2 și 3, în funcție de numărul limfocitelor CD4/ml (tabelul 1).

 

Tabelul 1.

CD4/ml

A

B

C

³500

A1

B1

C1

200-499

A2

B2

C2

£200

A3

B3

C3

 

            Se consideră că pacientul cu infecție HIV are SIDA când numărul limfocitelor CD4 este £ 200 celule/ml, chiar dacă simptomatologia clinică este minoră sau medie și permite încadrarea în stadiul A sau B. Stadiul C întrunește criteriile clinice pentru încadrare în boala SIDA.

            La supraviețuitorii de lungă durată (long term survivors) și la cei cu infecție HIV non-progresivă pe termen lung (long term non-progressors), infecția HIV evoluează spre instalarea SIDA în aproximativ 10 ani. Persoanele care supraviețuiesc 10-15 ani de la infecția inițială sunt denumite long term survivors și reprezintă 13% din cei infectați HIV. Mulți dintre aceștia au deficite de apărare semnificative, unii prezintă infecții oportuniste supraadăugate. Supraviețuirea lor este corelată cu efectul favorabil al terapiei antiretrovirale.

            Spre deosebire de long-term survivors, aproximativ 5% din cei infectați HIV de 10 ani sau chiar mai mult, nu prezintă modificări ale statusului imun, în absența terapiei antiretrovirale. Întrucât infecția este prezentă dar nu a evoluat spre SIDA, sunt denumiți long term non-progressors. Caracteristicile pentru acest tip de evoluție sunt:

*   nivel plasmatic scăzut al viremiei;

*   răspuns imun celular și umoral normal- răspuns imun specific față de HIV puternic atât prin anticorpi cât și prin celule T citotoxice, inclusiv T-CD8 supresoare;

*   arhitectură normală a țesutului limfatic.

            Long term non-progressors sunt un grup heterogen, la care infecția nu evoluează spre boală fie datorită unei tulpini virale deficiente (frecvent au fost descrise defecte genetice virale în regiunea genei nef), fie datorită unei particularități a gazdei (defect genetic al genei care codează CCR5- coreceptorul HIV de pe macrofage).

5. 2. DIAGNOSTICUL DE LABORATOR

A.Teste hematologice orientative

*   leucopenie sub 4000/mmc;

*   limfopenie sub 1500/mmc;

*   neutropenie;

*   anemie;

*   trombocitopenie;

*   anomalii morfologice ale elementelor circulante (monocite vacuolizate, poichilocitoză, celule limfoplasmocitoide).

B.Teste care pun în evidență perturbări majore în sistemul de reacție imună

            În infecția HIV, mai ales în stadiul de boală SIDA, sunt descrise multiple modificări imunologice caracteristice:

*   deficite cantitative și calitative ale limfocitelor T-CD4 care determină deficite marcate ale imunității mediate celular; ca o consecință a deficitului imun celular, testele intradermice (IDR la tuberculină) sunt negative, chiar în prezența infecției cu bacil Koch;

*   activare policlonală a limfocitelor B cu sinteză crescută de imunoglobuline, ineficiente ca funcție anticorpică; aceasta se obiectivează prin hipergamaglobulinemie;

*   creșterea secreției de citokine proinflamatorii;

*   creșterea nivelului seric de b2-microglobulină și de neopterină;

*   creșterea secreției de interferon și de receptori solubili pentru IL-2;

*   prezența unor fenomene autoimune (anticorpi anti-limfocitari, anti-trombocitari, antineutrofile, anti-cardiolipinici, anti-CD4, anti-IL-2.

C. Teste de diagnostic specific

1. Metode de detectare în ser a anticorpilor specifici anti-HIV 1+2 (IgG) prin tehnică ELISA. Un rezultat ELISA pozitiv (persoană serologic ‘’reactiv㒒) trebuie repetat prin efectuarea unui alt test ELISA, folosind truse cu antigene virale diferite. În cazul în care și al doilea test ELISA este pozitiv este necesară confirmarea infecției prin efectuarea testului Western-blot.

2.Tehnicile de depistare a virusului ca atare sau a componentelor virale (proteice sau genomice) în sângele pacientului, sunt utile pentru depistarea infecției în timpul perioadei, așa zisă, ‘’fereastră imunologic㒒, când anticorpii specifici anti-HIV 1+2 nu sunt prezenți în ser, și la nou-născuții din mame seropozitive, la care prezența anticorpilor materni determină reacții ELISA fals pozitive.

*   tehnici de cultivare în vitro a virusului pe culturi celulare umane;

*   detectarea antigenelor p24 ( HIV1) și p 25 (HIV2) prin metode ELISA sandwich;

*   depistarea proteinei nef;

*   tehnici de amplificare enzimatică a unor gene virale sau a întregului ARN sau ADN proviral, prin hibridizare in situ sau prin PCR ( polymerase chain reaction ).

Întrucât testul ELISA detectează anticorpii specifici de tip IgG, acest test nu are valoare diagnostică în cazul copiilor născuți de mame seropozitive, deoarece o reacție pozitivă poate semnifica, atât infecția copilului, cât și portajul anticorpilor anti-HIV specifici de proveniență maternă la un copil neinfectat. Totuși, acest test identifică un copil expus care necesită o îngrijire atentă, în special în primii doi ani de viață când sunt necesare evaluări clinice și testări repetate. Copiii care rămân cu teste pozitive după această vârstă vor fi considerați infectați. Copiii care devin negativi și rămân așa, după această vârstă, sunt considerați neinfectați, deși au fost raportați pacienți asimptomatici la care s-a produs seroconversia. Cum testul ELISA este negativ se face infirmarea infecției prin polymerase chain reaction.

Conduita practică de diagnostic:

Testarea se face în următoarele condiții:

1.Cu consimțământul pacientului (prevăzut în baza reglementărilor internaționale privind respectarea drepturilor omului):

*   la cererea a pacientului;

*   în baza unor elemente de suspiciune clinico-epidemiologică;

*   transfuzii efectuate în perioada amintită de risc.

Se recomandă efectuarea în scop de depistare în următoarele situații: prenupțial, recruți, personal medico-sanitar (chirurgi, stomatologi, pesonal de îngrijire a bolnavilor cu HIV, laboratoare de analize, morgă), cât și pentru supravegherea epidemiologică a copiilor instituționalizați sau de tip santinelă în grupe mai mari populaționale.

2.Screening obligatoriu în următoarele situații:

*   gravide,

*   bolnavi cu boli transmisibile sexual,

*   persoane cu parteneri sexuali multipli,

*   donatori de sânge,

*   persoane din grupe speciale de risc: homosexuali, toxicomani i.v., deținuți, politransfuzați.

3.Pacienții cu teste de depistare pozitive vor fi supuși la a doua testare în vederea confirmării infecției. Medicul are obligativitatea informării pacientului asupra rezultatului definitiv, alături de conseierea acestuia despre perspectiva evolutivă, a riscului de transmitere la alte persoane, a situației familiale, asupra drepturilor sociale.

4. Toate cazurile seropozitive se bucură de confidențialitate.

5.3. DATE EPIDEMIOLOGICE

Factorii epidemiologici principali

1.       Izvorul de infecție

*   omul infectat cu HIV, contagios toată viața, datorită persistenței infecției

Virusul poate fi izolat din:sânge, salivă, lacrimi, urină, lapte matern, LCR, secreții genitale, lichid amniotic, etc., dar transmiterea se realizează mai ales prin sânge, secreții genitale sau prin alăptare la nou-născut.

2.Transmiterea:

*   sexuală, homo sau heterosexuală; riscul infectării după un singur contact cu o persoană HIV pozitivă este de 0,1-0,3%; acest risc crește dacă bolnavul este într-o stare avansată de boală sau dacă sunt asociate alte boli sexuale mai ales de tip ulcerativ.

*   parenterală, prin sânge sau derivate de sânge, prin manevre medicale sau nemedicale

*   materno-fetală: intrauterin, intrapartum, prin contact cu secrețiile și sângele mamei, postpartum, prin contact intim mamă-copil (alăptare)

*   prin transplant de organe

3. Receptivitate

*   generală; există unele tipuri genetice care prezintă o susceptibilitate mai crescută față de infecție.

*   grupurile cu risc crescut față de infecția cu HIV sunt: homosexualii, heterosexualii cu parteneri multiplii, consumatorii de droguri pe cale intravenoasă,  copiii din mame HIV pozitive, hemofilicii, politransfuzații (la aceste două ultime categorii, riscul a scăzut datorită screening-ului donatorilor și a prelucrării prin căldură a derivatelor de sânge).

4. Imunitate

- anticorpii anti HIV, apar precoce și persistă până în ultimele stadii ale bolii, când pot să dispară din ser, dar nu oferă protecție.

Factorii epidemiologici favorizanți

- aglomerația, promiscuitatea sexuală, igiena deficitară, deficiențele sistemului sanitar, riscul profesional, nivelul de educație scăzut.

Profilaxie și combatere

1.       Măsuri față de izvorul de infecție

*   depistare precoce: epidemiologic, clinic, prin examene de laborator

*   izolarea cazurilor, nu este obligatorie, numai în cazul în care survine boala cu complicațiile ei (infecții intercurente)

*   declarare, nominală, supravegherea făcându-se de către Comisia Națională de supraveghere a SIDA.

*   partenerii sexuali, se recomandă a fi investigați serologic

2.       Măsuri față de căile de transmitere

*   respectarea tehnicii aseptice, pentru orice manevră săngerândă

*   respecterea precauțiunilor universale

3.       Măsuri față de receptivi

*   În caz de accident profesional prin înțepare sau stropire, se indică favorizarea sângerării, spălare abundentă cu apă, minim 500ml, aplicare de dezinfectante, timp de 5 minute sub formă de comprese sau în ploaie, cu clorhexidină 0,05%, alcool etilic 70%, iodofori 10%, glutaraldehidă 2%, apă oxigenată 3% și administrare de chimioprofilaxie, imediat după expunere (triplă asociere cu Zidovudină, Lamivudină și Indinavir), este indicată și supravegherea serologică.

*   La gravidele pozitive care refuză întreruperea sarcinii, se recomandă administrarea de antiretrovirale – Zidovudină sau Nevirapine, nașterea prin cezariană, alimentația artificială a nou-născutului, măsuri care scad cu mult riscul infecției acestuia.; este necesară începerea  tratamentului cu antiretrovirale la nou-născut  imediat după naștere.

*   Educația sexuală privind folosirea prezervativului, mai ales în cazul relațiilor ocazionale

*   În prezent nu există  un vaccin eficient împotriva acestei infecții.

6. TRATAMENT

            Tratamentul antiretroviral se instituie la pacienții care au numărul de limfocite CD4£ 500 celule/ml și au un nivel seric crescut de ARN-HIV (încărcătură virală) > 10.000 cópii/ml depistat prin PCR.

            Tratamentul este eficient dacă se administrează asociații de două sau trei antiretrovirale, din clase diferite, pentru a se bloca replicarea virusului în mai multe secvențe. Terapia antiretrovirală cuprinde: inhibitori de revers-transcriptază (nucleozidici și non-nucleozidici) și inhibitori de protează. Principalii reprezentanți ai acestor clase de medicamente sunt grupați în tabelul 2.


Tabelul 2.

DCI

Nume comercial

I.Inhibitori de revers-transcriptază

            1.Inhibitori nucleozidici:

                        Zidovudina (ZDV, AZT)

                        Didanozina (ddi)

                        Zalcitabina (ddc)

                        Stavudina (d4T)

                        Lamivudina (3TC)

                        Abacavir

            2.Inhibitori nenucleozidici:

                        Nevirapina

                        Efavirenz

                        Delavirdina

 

 

Retrovir

Videx

Hivid

Zerit

Epivir

¾

 

Viramun

Stocrin

Rescriptor

II. Inhibitori de protează:

                        Indinavir

                        Ritonavir

                        Nelfinavir

                        Saquinavir

 

Crixivan

Norvir

Viracept

Invirase

 

            Succesul tratamentului depinde de administrarea corectă a medicației, fără întreruperi și ținând cont de interacțiunile medicamentoase. Eficiența terapiei poate fi apreciată prin: ameliorarea stării clinice, scăderea încărcăturii virale și restaurarea imunității.